LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 1 01/Jul/2021 Comirnaty TM vacina covid-19 I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Nome comercial: Comirnaty TM Nome genérico: vacina covid-19 APRESENTAÇÕES Cada frasco de Comirnaty TM contém 225 µg em 0,45 mL de suspensão injetável (6 doses/frasco) em embalagens com 195 frascos. VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INTRAMUSCULAR USO ADULTO E PEDIÁTRICO (A PARTIR DE 12 ANOS DE IDADE) COMPOSIÇÃO Cada dose da vacina diluída (0,3 mL) contém: vacina covid-19*...............................................................................................................................................30 µg Excipientes**..................................................................................................................................................... q.s.p. *Comirnaty TM é composto de RNA mensageiro (mRNA) de cadeia simples com estrutura 5-cap altamente purificado, produzido usando transcrição in vitro sem células a partir dos modelos de DNA correspondentes, codificando a proteína S (spike) do coronavírus 2 vírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). **Excipientes: di-hexildecanoato de di-hexilaminobutanol, ditetradecilmetoxipolietilenoglicolacetamida, levoalfafosfatidilcolina distearoila, colesterol, sacarose, cloreto de sódio, cloreto de potássio, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, fosfato de potássio monobásico, água para injetáveis. LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 2 01/Jul/2021 II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES Comirnaty TM é indicado para a imunização ativa para prevenir a doença COVID-19 causada pelo vírus SARS- CoV-2 em indivíduos com idade igual ou superior a 12 anos. A utilização desta vacina deve seguir as recomendações oficiais. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Eficácia O Estudo 2 é um estudo de Fase 1/2/3 multicêntrico, multinacional, randomizado, controlado por placebo, com ocultação do observador, para seleção de vacina-candidata, e determinação da dose e eficácia com participantes de idade igual ou superior a 12 anos. A randomização foi estratificada por idade: 12 a 15 anos de idade, 16 a 55 anos de idade, ou idade igual ou superior a 56 anos, com um mínimo de 40% dos participantes no estrato ? 56 anos. O estudo excluiu participantes imunocomprometidos e que tinham diagnóstico clínico ou microbiológico prévio da COVID-19. Foram incluídos participantes com doença pré-existente estável, definida como doença que não necessitou de alteração significativa no tratamento ou hospitalização por agravamento da doença durante as 6 semanas anteriores à inclusão, bem como participantes com infeção estável conhecida, como o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV). Eficácia em participantes com idade igual ou superior a 16 anos Na Fase 2/3 do Estudo 2, com base em dados acumulados até 14 de novembro de 2020, foram randomizados igualmente aproximadamente 44.000 participantes com idade igual ou superior a 12 anos para receber 2 doses da vacina de mRNA contra COVID-19 ou placebo, com um intervalo de 21 dias. As análises de eficácia incluíram participantes que tinham recebido a segunda dose no prazo de 19 a 42 dias após a primeira administração. A maioria (93,1%) dos participantes que receberam a vacina recebeu a segunda dose 19 dias a 23 dias após a Dose 1. Está previsto o acompanhamento dos participantes até 24 meses após a Dose 2, para avaliações de segurança e eficácia contra a COVID-19. No estudo clínico, os participantes tinham de cumprir um intervalo mínimo de 14 dias antes e depois da administração de uma vacina contra a gripe, para poderem receber a vacina de mRNA contra COVID-19 ou placebo. No estudo clínico, os participantes tinham de cumprir até o final do estudo, um intervalo mínimo de 60 dias antes ou depois de receberem produtos sanguíneos/plasmáticos ou imunoglobulinas para poderem receber a vacina de mRNA contra COVID-19 ou placebo. A população para a análise do desfecho primário de eficácia incluiu 36.621 participantes com idade igual ou superior a 12 anos (18.242 no grupo da vacina de mRNA contra COVID-19 e 18.379 no grupo de placebo), sem evidência de infeção prévia pelo vírus SARS-CoV-2 até 7 dias após a segunda dose. Além disso, 134 participantes tinham entre 16 e 17 anos de idade (66 no grupo da vacina de mRNA contra COVID-19 e 68 no grupo de placebo) e 1.616 participantes tinham 75 anos de idade ou mais (804 no grupo da vacina de mRNA contra COVID-19 e 812 no grupo de placebo). A Tabela 1 apresenta as características demográficas específicas da população estudada. Tabela 1. Demografia (População para o Desfecho Primário de Eficácia) a Comirnaty TM (N=18.242) n (%) Placebo (N=18.379) n (%) Sexo Masculino 9318 (51,1) 9225 (50,2) Feminino 8924 (48,9) 9154 (49,8) Idade (anos) Média (DP) 50,6 (15,70) 50,4 (15,81) Mediana 52,0 52,0 Mín., máx. (12, 89) (12, 91) Grupo etário 12 a 15 anos 46 (0,3) 42 (0,2) 16 a 17 anos 66 (0,4) 68 (0,4) 16 a 64 anos 14 216 (77,9) 14 299 (77,8) 65 a 74 anos 3176 (17,4) 3226 (17,6) ?75 anos 804 (4,4) 812 (4,4) Raça LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 3 01/Jul/2021 Branco 15.110 (82,8) 15.301 (83,3) Negro ou Afro-Americano 1617 (8,9) 1617 (8,8) Índio Americano ou Nativo do Alasca 118 (0,6) 106 (0,6) Asiático 815 (4,5) 810 (4,4) Havaiano Nativo ou outra Ilha do Pacífico 48 (0,3) 29 (0,2) Outros b 534 (2,9) 516 (2,8) Etnia Hispânico ou Latino 4886 (26,8) 4857 (26,4) Não Hispânico ou Latino 13.253 (72,7) 13.412 (73,0) Não reportado 103 (0,6) 110 (0,6) Comorbidades c Sim 8432 (46,2) 8450 (46,0) Não 9810 (53,8) 9929 (54,0) a. Todos os participantes randomizados elegíveis que recebem todas as vacinas como randomizadas dentro da janela predefinida, não têm outros desvios importantes do protocolo, conforme determinado pelo médico, e não têm evidência de infecção por SARS-CoV- 2 antes dos 7 dias após a Dose 2. b. Inclui multirraciais e não reportados. c. Número de participantes que têm 1 ou mais co-morbidades que aumentam o risco de COVID-19 grave. ? Doença pulmonar crônica (por exemplo, enfisema e bronquite crônica, fibrose pulmonar idiopática e fibrose cística) ou asma moderada a grave. ? Doença cardíaca significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana, doença cardíaca congênita, cardiomiopatias e hipertensão pulmonar). ? Obesidade (índice de massa corporal ?30 kg/m 2 ). ? Diabetes (Tipo 1, Tipo 2 ou gestacional). ? Doença hepática. ? Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (não incluída na avaliação da eficácia). No momento da análise primária de eficácia, os participantes tinham sido acompanhados para COVID-19 sintomática em pelo menos 2.214 pessoa-anos no grupo da vacina de mRNA contra COVID-19 e em pelo menos 2.222 pessoa-anos no grupo de placebo. Não houve diferenças clínicas significativas na eficácia global da vacina em participantes com risco de COVID- 19 grave, incluindo aqueles com 1 ou mais comorbidades que aumentem o risco de COVID-19 grave (ex., asma, índice de massa corporal (IMC) ? 30 kg/m 2 , doença pulmonar crônica, diabetes mellitus, hipertensão arterial). As informações sobre a eficácia da vacina estão apresentadas na Tabela 2. Tabela 2: Eficácia da vacina ? Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2, por subgrupo etário ? participantes sem evidência de infeção e participantes com ou sem evidência de infecção no período antes de 7 dias após a Dose 2 ? população com eficácia avaliável (7 dias) Primeira ocorrência de COVID-19 no período de 7 dias após a Dose 2 em participantes sem evidência de infeção prévia pelo vírus SARS-CoV-2* Subgrupo Comirnaty TM N a = 18.198 casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a = 18.325 casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da vacina % (95% IC) g Todos os participantes 8 2,214 (17.411) 162 2,222 (17.511) 95,0 (90,3; 97,6) 16 a 64 anos 7 1,706 (13.549) 143 1,710 (13.618) 95,1 (89,6; 98,1) ?65 anos 1 0,508 (3.848) 19 0,511 (3.880) 94,7 (66,7; 99,9) 65 a 74 anos 1 0,406 (3.074) 14 0,406 (3.095) 92,9 (53,1; 99,8) ?75 anos 0 0,102 (774) 5 0,106 (785) 100,0 (-13,1, 100,0) LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 4 01/Jul/2021 Primeira ocorrência de COVID-19 no período de 7 dias após a Dose 2 em participantes com ou sem* evidência de infecção prévia pelo vírus SARS-CoV-2 Subgrupo Comirnaty TM N a =19.965 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =20.172 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da Vacina % (95% IC) Todos os participantes e 9 2,332 (18.559) 169 2,345 (18.708) 94,6 (89,9, 97,3) f 16 a 64 anos 8 1,802 (14.501) 150 1,814 (14.627) 94,6 (89,1, 97,7) h ?65 anos 3 0,530 (4044) 19 0,532 (4067) 94,7 (66,8, 99,9) h 65 a 74 anos 1 0,424 (3239) 14 0,423 (3255) 92,9 (53,2, 99,8) h ?75 anos 0 0,106 (805) 5 0,109 (812) 100,0 (-12,1, 100,0) h Nota: Os casos confirmados foram determinados por transcrição reversa associada a reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) e, pelo menos, 1 sintoma consistente com COVID-19 (sintomas incluídos: febre, surgimento ou agravamento de tosse, surgimento ou agravamento de falta de ar, calafrios, surgimento ou agravamento de dor muscular, perda de paladar ou olfato recente, dor de garganta, diarreia ou vômitos). Abreviações: NAAT = teste de amplificação de ácido nucleico; SARS-CoV-2 = coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave; EV = eficácia da vacina. * Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência de infeção prévia pelo SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos com N ligante (soro) negativos na Visita 1 e SARS-CoV-2 não detectado por NAAT (exsudado nasal) nas Visitas 1 e 2], e com NAAT (exsudado nasal) negativo em qualquer visita não programada no período antes de 7 dias após a Dose 2. a. N = número de participantes no grupo especificado. b. n1 = número de participantes que correspondem à definição do desfecho de avaliação. c. Tempo total de vigilância em 1000 pessoa-anos para o desfecho de avaliação especificado em todos os participantes dentro de cada grupo sob risco para o desfecho de avaliação. O período de tempo para número acumulado de casos de COVID-19 corresponde a 7 dias após a Dose 2 até ao final do período de vigilância. d. n2 = Número de indivíduos sob risco para o desfecho de avaliação. e. Não foram identificados casos confirmados nos adolescentes com 12 a 15 anos de idade. f. O intervalo de credibilidade bilateral para a eficácia da vacina (EV) foi calculado utilizando um modelo beta- binomial com um beta (0,700102, 1) anterior para ?=r(1-EV)/(1+r(1-EV)), em que r é a relação entre o tempo de vigilância no grupo da vacina ativa e o do grupo placebo g. O intervalo de confiança (IC) para a EV é determinado com base no método de Clopper e Pearson ajustado para o tempo de vigilância. IC não ajustado para multiplicidade. h. O intervalo de confiança (IC) bilateral para a EV é determinado com base no método de Clopper e Pearson ajustado para o tempo de vigilância. A análise do subgrupo da eficácia da vacina incluindo características demográficas é apresentada na Tabela 3. Tabela 3. Análise do Subgrupo da Eficácia da Vacina - Participantes Sem Evidência de Infecção* Antes dos 7 Dias Após a Dose 2 - População de Eficácia Avaliável Subgrupo Comirnaty TM N a =18.198 Placebo N a =18.325 Eficácia da Vacina % (95 IC %) Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Sexo Feminino 5 1,090 (8536) 81 1,114 (8749) 93,7 (84,7, 98,0) Masculino 3 1, 124 (8875) 81 1,108 (8762) 96,4 (88,9, 99,3) Etnia LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 5 01/Jul/2021 Hispânico ou Latino 3 0,605 (4764) 53 0,600 (4746) 94,4 (82,7, 98,9) Não Hispânico ou Latino 5 1,596 (12 548) 109 1,608 (12.661) 95,4 (88,9, 98,5) Raça Negro ou Afro- Americano 0 0,165 (1502) 7 0,164 (1486) 100,0 (31,2, 100,0) Branco 7 1,889 (14 504) 146 1,903 (14 670) 95,2 (89,8, 98,1) Todos os outros f 1 0,160 (1405) 9 0,155 (1355) 89,3 (22,6, 99,8) * Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência de infeção prévia pelo SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos com N ligante (soro) negativos na Visita 1 e SARS-CoV-2 não detectado por NAAT (exsudado nasal) nas Visitas 1 e 2], e com NAAT (exsudado nasal) negativo em qualquer visita não programada no período antes de 7 dias após a Dose 2. a. N = número de participantes no grupo especificado. b. n1 = número de participantes que correspondem à definição do desfecho de avaliação. c. Tempo total de vigilância em 1000 pessoa-anos para o desfecho de avaliação especificado em todos os participantes dentro de cada grupo sob risco para o desfecho de avaliação. O período de tempo para o número acumulado de casos de COVID-19 corresponde a 7 dias após a Dose 2 até ao final do período de vigilância. d. n2 = Número de participantes sob risco para o desfecho de avaliação. e. O intervalo de confiança (IC) para a eficácia da vacina é determinado com base no método Clopper e Pearson ajustado ao tempo de vigilância. f. Todos os outros = Índio Americano ou Nativo do Alasca, Asiático, Nativo Havaiano ou outro habitante da Ilha do Pacífico, multirraciais e categorias raciais não reportadas. As análises de eficácia atualizadas foram realizadas com casos adicionais de COVID-19 confirmados acumulados durante o acompanhamento cego controlado por placebo até 13 de março de 2021, representando até 6 meses de acompanhamento após a Dose 2 para participantes na população de eficácia. As informações atualizadas sobre a eficácia da vacina são apresentadas na Tabela 4. Tabela 4. Eficácia da Vacina - Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2, por subgrupo etário - Participantes sem evidência de infecção e Participantes com ou sem evidência de infecção antes de 7 dias após a Dose 2 - População de Eficácia Avaliável (7 dias) durante o período de acompanhamento controlado por placebo Primeira ocorrência de COVID- 19 a partir de 7 dias após a Dose 2 em participantes sem evidência de infecção prévia por SARS-CoV-2* Subgrupo Comirnaty TM N a =20.998 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =21.096 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da vacina % (IC e de 95%) Todos os participantes f 77 6,247 (20,712) 850 6,003 (20,713) 91,3 (89,0, 93,2) 16 a 64 anos 70 4,859 (15,519) 710 4,654 (15,515) 90,6 (87,9, 92,7) 65 anos ou mais 7 1,233 (4192) 124 1,202 (4 226) 94,5 (88,3, 97,8) 65 a 74 anos 6 0,994 (3350) 98 0,966 (3379) 94,1 (86,6, 97,9) 75 anos ou mais 1 0,239 (842) 26 0,237 (847) 96,2 (76,9, 99,9) LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 6 01/Jul/2021 Primeira ocorrência de COVID- 19 a partir de 7 dias após a Dose 2 em participantes com ou sem* evidência de infecção prévia por SARS-CoV-2 Subgrupo Comirnaty TM N a =22.166 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =22.320 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da Vacina % (IC de 95% e ) Todos os participantes f 81 6,509 (21,642) 873 6,274 (21,689) 91,1 (88,8, 93,0) 16 a 64 anos 74 5,073 (16,218) 727 4,879 (16,269) 90,2 (87,6, 92,4) 65 anos ou mais 7 1,267 (4315) 128 1,232 (4326) 94,7 (88,7, 97,9) 65 a 74 anos 6 1,021 (3450) 102 0,992 (3468) 94,3 (87,1, 98,0) 75 anos ou mais 1 0,246 (865) 26 0,240 (858) 96,2 (77,2, 99,9) Nota: Os casos confirmados foram determinados por transcrição reversa associada a reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) e, pelo menos, 1 sintoma consistente com COVID-19 (sintomas incluídos: febre, surgimento ou agravamento de tosse, surgimento ou agravamento de falta de ar, calafrios, surgimento ou agravamento de dor muscular, perda de paladar ou olfato recente, dor de garganta, diarreia ou vômitos). * Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência de infeção prévia pelo SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos com N ligante (soro) negativos na Visita 1 e SARS-CoV-2 não detectado por NAAT (exsudado nasal) nas Visitas 1 e 2], e com NAAT (exsudado nasal) negativo em qualquer visita não programada no período antes de 7 dias após a Dose 2. a. N = número de participantes no grupo especificado. b. n1 = número de participantes que correspondem à definição do desfecho de avaliação. c. Tempo total de vigilância em 1000 pessoa-anos para o desfecho de avaliação especificado em todos os participantes dentro de cada grupo sob risco para o desfecho de avaliação. O período de tempo para número acumulado de casos de COVID-19 corresponde a 7 dias após a Dose 2 até ao final do período de vigilância. d. n2 = Número de participantes sob risco para o desfecho de avaliação. e. O intervalo de confiança (IC) bilateral para a eficácia da vacina é determinado com base no método de Clopper e Pearson ajustado para o tempo de vigilância. f. Casos confirmados incluídos em participantes de 12 a 15 anos de idade: 0 no grupo Comirnaty TM (sem e com ou sem evidência de infecção prévia por SARS-CoV-2); 16 e 18 no grupo de placebo (sem e com ou sem evidência de infecção prévia por SARS-CoV-2, respectivamente). As análises atualizadas do subgrupo da eficácia da vacina por características demográficas são apresentadas na Tabela 5 e na Tabela 6. Tabela 5. Eficácia da Vacina - A primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2 - Participantes sem evidência de infecção* antes de 7 dias após a Dose 2 por características demográficas ? População de Eficácia Avaliável (7 dias) durante o período de acompanhamento controlado por placebo Subgrupo Comirnaty TM N a =20.998 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =21.096 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da Vacina % (IC de 95%) e Sexo Macho 42 3,246 (10.637) 399 3,047 (10.433) 90,1 (86,4, 93,0) Feminino 35 3,001 (10075) 451 2,956 (10.280) 92,4 (89,2, 94,7) Etnia Hispânico ou Latino 29 1,786 (5161) 241 1,711 (5120) 88,5 (83,0, 92,4) Não Hispânico ou Latino 47 4,429 (15.449) 609 4,259 (15.484) 92,6 (90,0, 94,6) LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 7 01/Jul/2021 Tabela 5. Eficácia da Vacina - A primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2 - Participantes sem evidência de infecção* antes de 7 dias após a Dose 2 por características demográficas ? População de Eficácia Avaliável (7 dias) durante o período de acompanhamento controlado por placebo Subgrupo Comirnaty TM N a =20.998 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =21.096 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da Vacina % (IC de 95%) e Raça Negro ou Afro- Americano 4 0,545 (1737) 48 0,527 (1737) 91,9 (78,0, 97,9) Branco 67 5,208 (17.186) 747 5,026 (17.256) 91,3 (88,9, 93,4) Todos os outros f 6 0,494 (1789) 55 0,451 (1720) 90,0 (76,9, 96,5) País Argentina 15 1,012 (2600) 108 0,986 (2586) 86,5 (76,7, 92,7) Brasil 12 0,406 (1311) 80 0,374 (1293) 86,2 (74,5, 93,1) Alemanha 0 0,047 (236) 1 0,048 (242) 100,0 (-3874,2, 100,0) África do Sul 0 0,080 (291) 9 0,074 (276) 100,0 (53,5, 100,0) Turquia 0 0,027 (228) 5 0,025 (222) 100,0 (-0,1, 100,0) Estados Unidos 50 4,674 (16.046) 647 4,497 (16.094) 92,6 (90,1, 94,5) Nota: Os casos confirmados foram determinados por transcrição reversa associada a reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) e, pelo menos, 1 sintoma consistente com COVID-19 (sintomas incluídos: febre, surgimento ou agravamento de tosse, surgimento ou agravamento de falta de ar, calafrios, surgimento ou agravamento de dor muscular, perda de paladar ou olfato recente, dor de garganta, diarreia ou vômitos). Casos confirmados incluídos em participantes de 12 a 15 anos de idade: 0 no grupo Comirnaty TM ; 16 no grupo de placebo. * Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência de infeção prévia pelo SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos com N ligante (soro) negativos na Visita 1 e SARS-CoV-2 não detectado por NAAT (exsudado nasal) nas Visitas 1 e 2], e com NAAT (exsudado nasal) negativo em qualquer visita não programada no período antes de 7 dias após a Dose 2. a. N = número de participantes no grupo especificado. b. n1 = número de participantes que correspondem à definição do desfecho de avaliação. c. Tempo total de vigilância em 1000 pessoa-anos para o desfecho de avaliação especificado em todos os participantes dentro de cada grupo sob risco para o desfecho de avaliação. O período de tempo para número acumulado de casos de COVID-19 corresponde a 7 dias após a Dose 2 até ao final do período de vigilância. d. n2 = Número de participantes sob risco para o desfecho de avaliação. e. O intervalo de confiança (IC) bilateral para a eficácia da vacina é determinado com base no método de Clopper e Pearson ajustado para o tempo de vigilância. f. Todos os outros = Índio Americano ou nativo do Alasca, Asiático, nativo Havaiano ou outro habitante das Ilhas do Pacífico, multirraciais e não reportados em categorias raciais. LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 8 01/Jul/2021 Tabela 6. Eficácia da vacina - Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2 - Participantes com ou sem evidência de infecção antes de 7 dias após a Dose 2 por características demográficas ? População de Eficácia Avaliável (7 dias) durante o período de acompanhamento controlado por placebo Subgrupo Comirnaty TM N a =22.166 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =22.320 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da Vacina % (IC de 95%) e Sexo Macho 44 3,376 (11.103) 411 3,181 (10.920) 89,9 (86,2, 92,8) Feminino 37 3,133 (10.539) 462 3,093 (10.769) 92,1 (88,9, 94,5) Etnia Hispânico ou Latino 32 1,862 (5408) 245 1,794 (5391) 87,4 (81,8, 91,6) Não Hispânico ou Latino 48 4,615 (16.128) 628 4,445 (16.186) 92,6 (90,1, 94,6) Raça Negro ou Afro- Americano 4 0,611 (1958) 49 0,601 (1985) 92,0 (78,1, 97,9) Branco 69 5,379 (17.801) 768 5,191 (17.880) 91,3 (88,9, 93,3) Todos os outros f 8 0,519 (1883) 56 0,481 (1824) 86,8 (72,1, 94,5) País Argentina 16 1,033 (2655) 110 1,017 (2670) 85,7 (75,7, 92,1) Brasil 14 0,441 (1419) 82 0,408 (1401) 84,2 (71,9, 91,7) Alemanha 0 0,047 (237) 1 0,048 (243) 100,0 (-3868,6, 100,0) África do Sul 0 0,099 (358) 10 0,096 (358) 100,0 (56,6, 100,0) Turquia 0 0,029 (238) 6 0,026 (232) 100,0 (22,2, 100,0) Estados Unidos 51 4,861 (16.735) 664 4,678 (16.785) 92,6 (90,2, 94,6) LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 9 01/Jul/2021 Tabela 6. Eficácia da vacina - Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2 - Participantes com ou sem evidência de infecção antes de 7 dias após a Dose 2 por características demográficas ? População de Eficácia Avaliável (7 dias) durante o período de acompanhamento controlado por placebo Subgrupo Comirnaty TM N a =22.166 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =22.320 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da Vacina % (IC de 95%) e Nota: Os casos confirmados foram determinados por transcrição reversa associada a reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) e, pelo menos, 1 sintoma consistente com COVID-19 (sintomas incluídos: febre, surgimento ou agravamento de tosse, surgimento ou agravamento de falta de ar, calafrios, surgimento ou agravamento de dor muscular, perda de paladar ou olfato recente, dor de garganta, diarreia ou vômitos). Casos confirmados incluídos em participantes de 12 a 15 anos de idade: 0 no grupo Comirnaty TM ; 18 no grupo de placebo. * Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência de infeção prévia pelo SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos com N ligante (soro) negativos na Visita 1 e SARS-CoV-2 não detectado por NAAT (exsudado nasal) nas Visitas 1 e 2], e com NAAT (exsudado nasal) negativo em qualquer visita não programada no período antes de 7 dias após a Dose 2. a. N = número de participantes no grupo especificado. b. n1 = número de participantes que correspondem à definição do desfecho de avaliação. c. Tempo total de vigilância em 1000 pessoa-anos para o desfecho de avaliação especificado em todos os participantes dentro de cada grupo sob risco para o desfecho de avaliação. O período de tempo para número acumulado de casos de COVID-19 corresponde a 7 dias após a Dose 2 até ao final do período de vigilância. d. n2 = Número de participantes sob risco para o desfecho de avaliação. e. O intervalo de confiança (IC) bilateral para a eficácia da vacina é determinado com base no método de Clopper e Pearson ajustado para o tempo de vigilância. f. Todos os outros = Índio Americano ou nativo do Alasca, Asiático, nativo Havaiano ou outro habitante das Ilhas do Pacífico, multirraciais e não reportados em categorias raciais. A análise do subgrupo da eficácia da vacina por situação de risco nos participantes são apresentadas na Tabela 7. Tabela 7. Eficácia da Vacina - Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2, por situação de risco - Participantes sem evidência de infecção* antes de 7 dias após a Dose 2 - População de Eficácia Avaliável (7 dias) Desfecho de Eficácia ?????Subgrupo Comirnaty TM N a =18.198 Placebo N a =18.325 Eficácia da Vacina % (95% IC e ) Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2 De risco Sim 4 1,025 (8030) 86 1,025 (8029) 95,3 (87,7, 98,8) Não 4 1,189 (9381) 76 1,197 (9482) 94,7 (85,9, 98,6) Grupo etário (anos) e de risco 16 a 64 e não de risco 4 0,962 (7671) 69 0,964 (7701) 94,2 (84,4, 98,5) 16 a 64 e de risco 3 0,744 (5878) 74 0,746 (5917) 95,9 (87,6, 99,2) ??65 e não de risco 0 0,227 (1701) 7 0,233 (1771) 100,0 (29,0, 100,0) ??65 e de risco 3 12 91,7 LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 10 01/Jul/2021 Tabela 7. Eficácia da Vacina - Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2, por situação de risco - Participantes sem evidência de infecção* antes de 7 dias após a Dose 2 - População de Eficácia Avaliável (7 dias) Desfecho de Eficácia ?????Subgrupo Comirnaty TM N a =18.198 Placebo N a =18.325 Eficácia da Vacina % (95% IC e ) Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) 0,281 (2147) 0,279 (2109) (44,2, 99,8) Obeso g Sim 3 0,763 (6000) 67 0,782 (6103) 95,4 (86,0, 99,1) Não 5 1,451 (11.406) 95. 1,439 (11.404) 94,8 (87,4, 98,3) Grupo etário (anos) e obesos 16 a 64 e não obeso 4 1,107 (8811) 83 1,101 (8825) 95,2 (87,3, 98,7) 16 a 64 e obeso 3 0,598 (4734) 60 0,609 (4789) 94,9 (84,4, 99,0) ?65 e não obeso 3 0,343 (2582) 12 0,338 (2567) 91,8 (44,5, 99,8) ?65 e obeso 0 0,165 (1265) 7 0,173 (1313) 100,0 (27,1, 100,0) Abreviações: IMC = índice de massa corporal; Ligação N = ligação nucleoproteica ao SARS-CoV-2; NAAT = teste de amplificação do ácido nucleico; SARS-CoV-2 = coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave; EV = eficácia da vacina. * Foram incluídos na análise indivíduos que não tinham evidências sorológicas ou virológicas (antes de 7 dias após receber a última dose) de infecção prévia por SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos de ligação N (soro) negativos na Visita 1 e SARS-CoV-2 não detectado pela NAAT (exsudado nasal) nas Visitas 1 e 2] e com NAAT negativo (exsudado nasal) em qualquer visita não programada no período antes de 7 dias após a Dose 2. a. N = número de participantes no grupo especificado. b. n1 = número de participantes que correspondem à definição do desfecho de avaliação. c. Tempo total de vigilância em 1000 pessoa-anos para o desfecho de avaliação especificado em todos os participantes dentro de cada grupo sob risco para o desfecho de avaliação. O período de tempo para o número acumulado de casos de COVID-19 corresponde a 7 dias após a Dose 2 até ao final do período de vigilância. d. n2 = Número de participantes sob risco para o desfecho de avaliação. e. O intervalo de confiança (IC) para EV é calculado com base no método Clopper e Pearson ajustado para o tempo de vigilância. f. De risco é definido como tendo pelo menos 1 da categoria no Índice de Comorbidade de Charlson (ICC) ou obesidade (IMC ?30 kg/m 2 ). g. Obeso é definido como IMC ?30 kg/m 2 . A eficácia da vacina de mRNA contra COVID-19 em prevenir a primeira ocorrência de COVID-19 a partir do período de 7 dias após a Dose 2, em comparação com placebo foi de 94,6% (intervalo de confiança 95% de 89,6% a 97,6%) em participantes com idade igual ou superior a 16 anos com ou sem evidência de infecção prévia pelo SARS-CoV-2. Além disso, os resultados de eficácia primária analisados em subgrupos mostraram estimativas de pontos de eficácia semelhantes entre sexos, grupos étnicos, e participantes com comorbidades clínicas associadas a um risco elevado de COVID-19 grave. As análises atualizadas do subgrupo da eficácia da vacina por situação de risco nos participantes acompanhados até 6 meses após a Dose 2 (com uma data de corte de 13 de março de 2021) são apresentadas nas Tabelas 8 e 9. LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 11 01/Jul/2021 Tabela 8. Eficácia da Vacina - Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2, por situação de risco - Participantes sem evidência de infecção* antes de 7 dias após a Dose 2 ? População de Eficácia Avaliável (7 dias) durante o período de acompanhamento controlado por placebo Subgrupo Comirnaty TM N a =20.998 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =21.096 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da Vacina % (IC de 95%) e Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2 f 77 6,247 (20.712) 850 6,003 (20.713) 91,3 (89,0, 93,2) Em risco g Sim 35 2,797 (9167) 401 2,681 (9136) 91,6 (88,2, 94,3) Não 42 3,450 (11.545) 449 3,322 (11.577) 91,0 (87,6, 93,6) Grupo etário (anos) e situação de risco 16 a 64 e não em risco 41 2,776 (8887) 385 2,661 (8886) 89,8 (85,9, 92,8) 16 a 64 e em risco 29 2 083 (6632) 325 1 993 (6629) 91,5 (87,5, 94,4) 65 anos ou mais e não em risco 1 0,553 (1870) 53 0,546 (1922) 98,1 (89,2, 100,0) 65 anos ou mais e em risco 6 0,680 (2322) 71 0,656 (2304) 91,8 (81,4, 97,1) Obeso h Sim 27 2,103 (6796) 314 2,050 (6875) 91,6 (87,6, 94,6) ?Não 50 4,143 (13.911) 536 3,952 (13.833) 91,1 (88,1, 93,5) Grupo etário (anos) e situação de obesidade 16 a 64 e não obeso 46 3,178 (10.212) 444 3,028 (10.166) 90,1 (86,6, 92,9) 16 a 64 e obeso 24 1,680 (5303) 266 1,624 (5344) 91,3 (86,,7, 94,5) ?65 anos ou mais e não obeso 4 0,829 (2821) 79 0,793 (2800) 95,2 (87,1, 98,7) ?65 anos ou mais e obeso 1 0,404 (1370) 45 0,410 (1426) 93,2 (78,9, 98,7) LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 12 01/Jul/2021 Tabela 8. Eficácia da Vacina - Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2, por situação de risco - Participantes sem evidência de infecção* antes de 7 dias após a Dose 2 ? População de Eficácia Avaliável (7 dias) durante o período de acompanhamento controlado por placebo Subgrupo Comirnaty TM N a =20.998 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =21.096 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da Vacina % (IC de 95%) e Nota: Os casos confirmados foram determinados por transcrição reversa associada a reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) e, pelo menos, 1 sintoma consistente com COVID-19 (sintomas incluídos: febre, surgimento ou agravamento de tosse, surgimento ou agravamento de falta de ar, calafrios, surgimento ou agravamento de dor muscular, perda de paladar ou olfato recente, dor de garganta, diarreia ou vômitos). * Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência de infeção prévia pelo SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos com N ligante (soro) negativos na Visita 1 e SARS-CoV-2 não detectado por NAAT (exsudado nasal) nas Visitas 1 e 2], e com NAAT (exsudado nasal) negativo em qualquer visita não programada no período antes de 7 dias após a Dose 2. a. N = número de participantes no grupo especificado. b. n1 = número de participantes que correspondem à definição do desfecho de avaliação. c. Tempo total de vigilância em 1000 pessoa-anos para o desfecho de avaliação especificado em todos os participantes dentro de cada grupo sob risco para o desfecho de avaliação. O período de tempo para número acumulado de casos de COVID-19 corresponde a 7 dias após a Dose 2 até ao final do período de vigilância. d. n2 = Número de participantes sob risco para o desfecho de avaliação. e. O intervalo de confiança (IC) bilateral para a eficácia da vacina é determinado com base no método de Clopper e Pearson ajustado para o tempo de vigilância. f. Casos confirmados incluídos em participantes de 12 a 15 anos de idade: 0 no grupo Comirnaty TM ; 16 no grupo placebo. g. De risco é definido como tendo pelo menos 1 da categoria no Índice de Comorbidade de Charlson (ICC) ou obesidade [IMC ?30 kg/m 2 ou IMC ?95 º percentil (12 a 15 anos de idade)]. h. Obeso é definido como IMC ?30 kg/m 2 . Para o grupo de 12 a 15 anos de idade, a obesidade é definida como um IMC no percentil 95º ou superior. Consulte os gráficos de crescimento CDC em https://www.cdc.gov/growthcharts/html_charts/bmiagerev.htm. Tabela 9. Eficácia da Vacina - Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2, por situação de risco - Participantes com ou sem* evidência de infecção antes de 7 dias após a Dose 2 - População de Eficácia Avaliável (7 dias) durante o período de acompanhamento controlado por placebo Subgrupo Comirnaty TM N a =22.166 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =22.320 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da Vacina % (IC de 95%) e Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2 f 81 6,509 (21.642) 873 6,274 (21.689) 91,1 (88,8, 93,0) Em risco g Sim 36 2,925 (9601) 410 2,807 (9570) 91,6 (88,1, 94,2) Não 45 3,584 (12.041) 463 3,466 (12.119) 90,6 (87,2, 93,2) Grupo etário (anos) e situação de risco 16 a 64 e não em risco 44 2,887 (9254) 397 2,779 (9289) 89,3 (85,4, 92,4) 16 a 64 e em risco 30 2,186 (6964) 330 2,100 (6980) 91,3 (87,3, 94,2) 65 anos ou mais e não em risco 1 0,566 (1920) 55 0,559 (1966) 98,2 (89,6, 100,0) LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 13 01/Jul/2021 Tabela 9. Eficácia da Vacina - Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2, por situação de risco - Participantes com ou sem* evidência de infecção antes de 7 dias após a Dose 2 - População de Eficácia Avaliável (7 dias) durante o período de acompanhamento controlado por placebo Subgrupo Comirnaty TM N a =22.166 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =22.320 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da Vacina % (IC de 95%) e 65 anos ou mais e em risco 6 0,701 (2395) 73 0,672 (2360) 92,1 (82,0, 97,2) Obeso h Sim 28 2,207 (7139) 319 2,158 (7235) 91,4 (87,4, 94,4) ?Não 53 4,301 (14.497) 554 4,114 (14.448) 90,8 (87,9, 93,2) Grupo etário (anos) e situação de obesidade 16 a 64 e não obeso 49 3,303 (10.629) 458 3,158 (10.614) 89,8 (86,2, 92,5) 16 a 64 e obeso 25 1,768 (5584) 269 1,719 (5649) 91,0 (86,,4, 94,3) 65 anos ou mais e não obeso 4 0,850 (2899) 82 0,811 (2864) 93,3 (87,6, 98,8) 65 anos ou mais e obeso 1 0,417 (1415) 46 0,420 (1462) 93,4 (79,5, 98,7) Nota: Os casos confirmados foram determinados por transcrição reversa associada a reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) e, pelo menos, 1 sintoma consistente com COVID-19 (sintomas incluídos: febre, surgimento ou agravamento de tosse, surgimento ou agravamento de falta de ar, calafrios, surgimento ou agravamento de dor muscular, perda de paladar ou olfato recente, dor de garganta, diarreia ou vômitos). * Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência de infeção prévia pelo SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos com N ligante (soro) negativos na Visita 1 e SARS-CoV-2 não detectado por NAAT (exsudado nasal) nas Visitas 1 e 2], e com NAAT (exsudado nasal) negativo em qualquer visita não programada no período antes de 7 dias após a Dose 2. a. N = número de participantes no grupo especificado. b. n1 = número de participantes que correspondem à definição do desfecho de avaliação. c. Tempo total de vigilância em 1000 pessoa-anos para o desfecho de avaliação especificado em todos os participantes dentro de cada grupo sob risco para o desfecho de avaliação. O período de tempo para número acumulado de casos de COVID-19 corresponde a 7 dias após a Dose 2 até ao final do período de vigilância. d. n2 = Número de participantes sob risco para o desfecho de avaliação. e. O intervalo de confiança (IC) bilateral para a eficácia da vacina é determinado com base no método de Clopper e Pearson ajustado para o tempo de vigilância. f. Casos confirmados incluídos em participantes de 12 a 15 anos de idade: 0 no grupo Comirnaty TM ; 18 no grupo placebo. g. De risco é definido como tendo pelo menos 1 da categoria no Índice de Comorbidade de Charlson (ICC) ou obesidade [IMC ?30 kg/m 2 ou IMC ?95 º percentil (12 a 15 anos de idade)]. h. Obeso é definido como IMC ?30 kg/m 2 . Para o grupo de 12 a 15 anos de idade, a obesidade é definida como um IMC no percentil 95º ou superior. Consulte os gráficos de crescimento CDC em https://www.cdc.gov/growthcharts/html_charts/bmiagerev.htm. Eficácia contra COVID-19 grave Análises secundárias de eficácia sugeriram o benefício da vacina de mRNA contra COVID-19 na prevenção de COVID-19 grave. A partir de 14 de novembro de 2020, a eficácia contra COVID-19 grave (tal como definida no protocolo do estudo) ocorrida após a primeira dose foi de 88,9% (IC 95%: 20,1, 99,7) (1 caso no grupo da vacina de mRNA contra COVID-19 e 9 casos no grupo placebo), com uma eficácia estimada da vacina de 75,0% (95% IC: - 152,6, 99,5) LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 14 01/Jul/2021 (1 caso no grupo da vacina de mRNA contra COVID-19 e 4 casos no grupo placebo) contra COVID-19 grave ocorrendo pelo menos 7 dias após a Dose 2. A eficácia contra COVID-19 grave, definida pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças como hospitalização, admissão à Unidade de Terapia Intensiva, intubação ou ventilação mecânica, ou morte, foi após a primeira dose, de 92,9% (IC 95%: 53,2, 99,8) (1 caso no grupo da vacina de mRNA contra COVID-19 e 14 casos no grupo placebo). A partir de 13 de março de 2021, a eficácia da vacina contra a COVID-19 grave é apresentada apenas para participantes com ou sem infecção prévia por SARS-CoV-2 (Tabela 10), uma vez que a contagem de casos de COVID-19 em participantes sem infecção prévia por SARS-CoV-2 foi idêntica à dos participantes com ou sem infecção prévia por SARS-CoV-2 em ambos os grupos, placebo e Comirnaty TM . Tabela 10. Eficácia da Vacina - Primeira ocorrência grave de COVID-19 em participantes com ou sem * infecção prévia por SARS-CoV-2 com base na definição do FDA ? ou dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) ? após a Dose 1 ou a partir de 7 Dias após a Dose 2 no acompanhamento controlado por placebo Eficácia da Vacina - Primeira ocorrência grave de COVID-19 com base na definição do FDA Comirnaty TM Casos n1 a Tempo de vigilância (n2 b ) Placebo Casos n1 a Tempo de vigilância (n2 b ) Eficácia da Vacina % (IC c de 95%) Após a Dose 1 d 1 8,439 e (22.505) 30 8,288 e (22.435) 96,7 (80,3, 99,9) 7 dias após a Dose 2 f 1 6,522 g (21.649) 21 6,404 g (21.730) 95,3(70,9, 99,9) LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 15 01/Jul/2021 Eficácia da Vacina - Primeira ocorrência grave de COVID-19 com base na definição do CDC Comirnaty TM Casos n1 a Tempo de vigilância (n2 b ) Placebo Casos n1 a Tempo de vigilância (n2 b ) Eficácia da Vacina % (IC c de 95%) Após a dose 1 d 1 8,427 e (22.473) 45 8,269 e (22.394) 97,8 (87,2, 99,9) 7 dias após a Dose 2 f 0 6,514 g (21.620) 32 6,391 g (21.693) 100 (88,0, 100,0) Nota: Os casos confirmados foram determinados por transcrição reversa associada a reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) e, pelo menos, 1 sintoma consistente com COVID-19 (sintomas incluídos: febre, surgimento ou agravamento de tosse, surgimento ou agravamento de falta de ar, calafrios, surgimento ou agravamento de dor muscular, perda de paladar ou olfato recente, dor de garganta, diarreia ou vômitos). * Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência de infeção prévia pelo SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos com N ligante (soro) negativos na Visita 1 e SARS-CoV-2 não detectado por NAAT (exsudado nasal) nas Visitas 1 e 2], e com NAAT (exsudado nasal) negativo em qualquer visita não programada no período antes de 7 dias após a Dose 2. ? Doença grave de COVID-19, tal como definida pelo FDA, é COVID-19 confirmada e presença de pelo menos 1 dos seguintes: ? Sinais clínicos em repouso indicativos de doença sistêmica grave (frequência respiratória ?30 respirações por minuto, frequência cardíaca ?125 batimentos por minuto, saturação de oxigênio ?93% no ar ambiente ao nível do mar, ou relação entre a pressão parcial de oxigênio arterial e o oxigênio inspirado fracionário <300 mm Hg); ? Insuficiência respiratória [definida como a necessidade de oxigênio de fluxo elevado, ventilação não invasiva, ventilação mecânica ou oxigenação da membrana extracorpórea (ECMO)]; ? Prova de choque (pressão arterial sistólica <90 mm Hg, pressão arterial diastólica <60 mm Hg, ou que requeira vasopressores); ? Disfunção renal, hepática ou neurológica aguda significativa; ? Admissão a uma Unidade de Cuidados Intensivos; ? Morte. ? Doença grave de COVID-19, tal como definida pelo CDC, é COVID-19 confirmada e presença de pelo menos 1 dos seguintes: ? Hospitalização; ? Admissão à Unidade de Cuidados Intensivos; ? Intubação ou ventilação mecânica; ? Morte. a. n1 = número de participantes que correspondem à definição do desfecho de avaliação. b. n2 = número de participantes sob risco para o desfecho de avaliação. c. O intervalo de confiança (IC) bilateral para a eficácia da vacina é determinado com base no método de Clopper e Pearson ajustado para o tempo de vigilância. d. Eficácia avaliada com base na população de Dose 1 com eficácia total (intenção de tratar modificada) que incluiu todos os participantes randomizados que receberam pelo menos 1 dose de intervenção do estudo. e. Tempo total de vigilância em 1000 pessoa-anos para o desfecho de avaliação especificado em todos os participantes dentro de cada grupo sob risco para o desfecho de avaliação. O período de tempo para a acumulação de casos de COVID-19 é a partir da Dose 1 até o final do período de vigilância. f. A eficácia avaliada com base na população de eficácia avaliável (7 dias) que incluiu todos os participantes randomizados elegíveis que receberam todas as doses de intervenção do estudo de forma randomizada dentro da janela predefinida, não têm outros desvios importantes de protocolo, conforme determinado pelo médico. g. Tempo total de vigilância em 1000 pessoa-anos para o desfecho de avaliação especificado em todos os participantes dentro de cada grupo sob risco para o desfecho de avaliação. O período de tempo para a acumulação de casos de COVID-19 é a partir de 7 dias após a Dose 2 até ao final do período de vigilância. Eficácia e imunogenicidade em adolescentes entre 12 e 15 anos de idade Foi realizada uma análise do Estudo 2 em adolescentes entre 12 e 15 anos de idade até a data de corte de 13 de março de 2021. A informação sobre a eficácia da vacina em adolescentes entre 12 e 15 anos de idade é apresentada na Tabela 11. LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 16 01/Jul/2021 Tabela 11. Eficácia da Vacina - Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2, sem evidência de infecção e com ou sem evidência de infecção antes de 7 dias após a Dose 2 - Período de acompanhamento controlado por placebo cego, População de Eficácia Avaliável (7 dias) adolescentes entre 12 e 15 anos de idade Primeira ocorrência de COVID-19 a partir dos 7 dias após a Dose 2 em adolescentes entre 12 e 15 anos de idade sem evidência de infecção prévia por SARS-CoV-2* Comirnaty TM N a =1005 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =978 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da Vacina % (IC e 95%) Adolescentes entre 12 e 15 anos de idade 0 0,154 (1001) 16 0,147 (972) 100,0 (75,3, 100,0) Primeira ocorrência de COVID-19 a partir de 7 dias após a Dose 2 em adolescentes entre 12 e 15 anos de idade com ou sem evidência de infecção prévia por SARS-CoV-2 Comirnaty TM N a =1119 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Placebo N a =1110 Casos n1 b Tempo de vigilância c (n2 d ) Eficácia da Vacina % (IC e 95%) Adolescentes entre 12 e 15 anos de idade 0 0,170 (1109) 18 0,163 (1094) 100,0 (78,1, 100,0) Nota: Os casos confirmados foram determinados por transcrição reversa associada a reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) e pelo menos 1 sintoma consistente com COVID-19 (sintomas incluídos: febre, surgimento ou agravamento de tosse, surgimento ou agravamento de falta de ar, calafrios, surgimento ou agravamento de dor muscular, perda de paladar ou olfato recente, dor de garganta, diarreia ou vômitos). * Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência de infeção prévia pelo SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos com N ligante (soro) negativos na Visita 1 e SARS-CoV-2 não detectado por NAAT (exsudado nasal) nas Visitas 1 e 2], e com NAAT (exsudado nasal) negativo em qualquer visita não programada no período antes de 7 dias após a Dose 2. a. N = número de participantes no grupo especificado. b. n1 = número de participantes que correspondem à definição do desfecho de avaliação. c. Tempo total de vigilância em 1000 pessoa-anos para o desfecho de avaliação especificado em todos os participantes dentro de cada grupo sob risco para o desfecho de avaliação. O período de tempo para número acumulado de casos de COVID-19 corresponde a 7 dias após a Dose 2 até ao final do período de vigilância. d. n2 = Número de indivíduos sob risco para o desfecho de avaliação. e. O intervalo de confiança (IC) para a eficácia da vacina é determinado com base no método de Clopper e Pearson ajustado para o tempo de vigilância. Em uma análise do Estudo 2 realizada em adolescentes de 12 a 15 anos de idade sem evidência de infecção anterior, não houve casos em 1.005 participantes que receberam a vacina e 16 casos de 978 que receberam placebo. A estimativa pontual de eficácia é de 100% (intervalo de confiança de 95% 75,3, 100,0). Nos participantes com ou sem evidência de infecção anterior, houve 0 casos em 1119 que receberam a vacina e 18 casos em 1110 participantes que receberam placebo. Isso também indica que a estimativa pontual para eficácia é de 100% (intervalo de confiança de 95% 78,1, 100,0). No Estudo 2, uma análise dos títulos neutralizantes de SARS-CoV-2 1 mês após a Dose 2 foi realizada em um subgrupo de participantes selecionados aleatoriamente que não tinham evidências sorológicas ou virológicas de infecção anterior por SARS CoV-2 até 1 mês após a Dose 2, comparando a resposta entre adolescentes de 12 a 15 anos de idade (n = 190) com participantes de 16 a 25 anos de idade (n = 170). A relação dos títulos médios geométricos (GMT) na faixa de 12 a 15 anos para a faixa de 16 a 25 anos foi de 1,76, com um IC de 95% bilateral entre 1,47 e 2,10. Portanto, o critério de não inferioridade de 1,5 vezes foi atendido, pois o limite inferior do IC de 95% bilateral para a relação média geométrica [GMR] foi> 0,67. LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 17 01/Jul/2021 Análise de imunogenicidade Para os resultados de imunogenicidade dos títulos de neutralização ao SARS-CoV-2, e das concentrações de IgG de ligação S1 ou RBD, o GMT ou GMCs foram calculados com os intervalos de confiança (ICs) de 95% na população avaliável para imunogenicidade para a Dose 2. Os resultados de imunogenicidade de 360 participantes na Fase 2 deste estudo demonstraram que a vacina na dose de 30 ?g induziu resposta robusta de anticorpos neutralizantes e IgG ligantes a S1 para SARS-CoV-2 ao fim de 1 mês após a Dose 2 semelhantes às previamente observadas na Fase 1 do estudo. Notavelmente, os títulos neutralizantes para SARS-CoV-2 (GMTs/GMCs) eram mais elevados nos participantes mais jovens (18 a 55 anos de idade) do que nos participantes mais velhos (56 a 85 anos de idade). Tabela 12. Resumo da Média Geométrica dos Títulos/Concentrações - População de Imunogenicidade - Fase 2 - Dose 2 Grupo da vacina (como randomizado) BNT162b2 (30 ?g) Placebo 18-55 anos 56-85 anos 18-85 anos 18-85 anos Teste Dose/ Tempo de amostragem a n b GMT/GMC c (IC 95% c ) n b GMT/GMC c (IC 95% c ) n b GMT/GMC c (IC 95% c ) n b GMT/GMC c (IC 95% c ) Teste de neutralização de SARS- CoV-2 -NT50 (título) 1/Prevax 80 10,1 (9,9, 10,4) 88 10,3 (9,9, 10,7) 168 10,2 (10,0, 10,5) 167 10,4 (10,0, 10,9) 2/1 Mês 80 399,4 (342,1, 466,2) 87 255,0 (205,7, 316,0) 167 316,1 (275,6, 362,6) 167 10,6 (10,0, 11,3) Teste de níveis de IgG para ligação S1 (U/mL) 1/Prevax 80 0,8 (0,6, 0,9) 88 0,8 (0,7, 1,1) 168 0,8 (0,7, 0,9) 167 0,8 (0,7, 0,9) 2/1 Mês 80 7122,8 (6217,4, 8160,2) 87 3960,7 (3007,2, 5216,6) 167 5246,5 (4460,3, 6171,4) 167 1,0 (0,8, 1,2) Abreviações: GMC = concentração média geométrica; GMT = título médio geométrico; IgG = imunoglobulina G; LLOQ = limite inferior de quantificação; NT50 = título neutralizante a 50%; S1 = subunidade da proteína S1 do spike; SARS-CoV-2 = coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave. a. Cronograma especificado pelo protocolo para a coleta de amostras de sangue. b. n = Número de indivíduos com resultados do doseamento válidos e determinantes para o doseamento especificado no tempo de dose/hora de amostragem indicado. c. Os GMTs, GMCs e limites do IC 95% foram calculados pela exponenciação do logaritmo médio dos títulos ou concentrações e os ICs correspondentes (com base na distribuição t de Student). Os resultados do doseamento abaixo do LLOQ foram definidos para 0,5 × LLOQ. As GMFRs dos títulos de neutralização sérica ao SARS-CoV-2 a 50% e as concentrações de IgG com ligação S1 desde antes da vacinação até 1 mês após a Dose 2 (Dia 52) da vacina foram robustas, com GMFRs mais elevadas observadas em participantes mais jovens do que em participantes mais velhos. Tabela 13. Resumo dos Aumentos das Medias Geométricas Desde Antes da Vacinação para Cada Tempo - População de Imunogenicidade Avaliável Dose 2 - Fase 2 Grupo da vacina (como randomizado) BNT162b2 (30 ?g) Placebo 18-55 anos 56-85 anos 18-85 anos 18-85 anos Teste Dose/ Tempo de amostragem a n b GMFR c (IC 95% c ) n b GMFR c (IC 95% c ) n b GMFR c (IC 95% c ) n b GMFR c (IC 95% c ) Teste de neutralização ao SARS-CoV-2 -NT50 (título) 2/1 Mês 80 39,4 (34,0, 45,6) 86 24,9 (20,2, 30,9) 166 31,1 (27,2, 35,5) 167 1,0 (1,0, 1,1) LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 18 01/Jul/2021 Teste de níveis de IgG para ligação S1 (U/mL) 2/1 Mês 80 9167,2 (7452,8, 11276,0) 86 4975,5 (3655,9, 6771,4) 166 6679,4 (5511,6, 8094,7) 167 1,2 (1,0, 1,4) Abreviações: GMFR = aumento da média geométrica; IgG = imunoglobulina G; LLOQ = limite inferior de quantificação; NT50 = título neutralizante a 50%; S1 = subunidade da proteína S1 spike; SARS-CoV-2 = coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave. a. Cronograma especificado pelo protocolo para a coleta de amostras de sangue. b. n = Número de indivíduos com resultados de doseamento válidos e determinados para o doseamento especificado tanto no ponto de pré-vacinação como no ponto de dose/amostragem indicado. c. As GMFR e os correspondentes limites do IC 95% foram calculadas pela exponenciação do logaritmo médio dos aumentos das dobragens e as IC correspondentes (com base na distribuição t de Student). Os resultados do ensaio abaixo do LLOQ foram definidos para 0,5 × LLOQ. Alguns participantes na população avaliável para imunogenicidade com a Dose 2, eram pacientes com status positivo para SARS-CoV2 no momento inicial do estudo: um total de 9 participantes com dados de imunogenicidade no tempo de pré-vacinação (5 participantes que receberam vacina e 4 que receberam placebo) e 7 participantes (3 que receberam vacina e 4 que receberam placebo) com dados de imunogenicidade no período de 1 mês após a Dose 2. Em geral, 1 mês após a Dose 2 entre os que receberam vacina, os GMT neutralizantes para SARS-CoV-2 a 50% em participantes com um status inicial positivo para SARS-CoV-2 (n=3) e GMCs IgG com ligação S1 em participantes com um status inicial positivo para SARS-CoV- 2 foram numericamente superiores aos observados nos participantes com um status inicial negativo para SARS-CoV-2 (n=163). Tabela 14. Resumo dos Títulos Geométricos Médios/Concentrações por Status Inicial ao SARS-CoV-2 - Fase 2 - População de Imunogenicidade Avaliação com a Dose 2 Grupo da vacina (como randomizado) BNT162b2 (30 ?g) Placebo 18-55 anos 56-85 anos 18-85 anos 18-85 anos Teste Dose/ Tempo de amostrage m a Statu s inicia l ao SAR S- CoV- 2 b n b GMT/GM C c (IC 95% c ) n b GMT/GM C c (IC 95% c ) n b GMT/GM C c (IC 95% c ) n b GMT/GM C c (IC 95% c ) Teste de neutralizaç ão ao SARS- CoV-2 -NT50 (título) 1/Prevax POS 1 31,0 (NE, NE) 4 18,1 (5,6, 58,2) 5 20,2 (8,7, 46,9) 4 38,4 (5,2, 282,5) NEG 7 9 10,0 (10,0, 10,0) 8 3 10,0 (10,0, 10,0) 16 2 10,0 (10,0, 10,0) 16 2 10,1 (9,9, 10,2) 2/1 Mês POS 1 4233,0 (NE, NE) 2 3469,9 (0,1, 9,247E7) 3 3707,6 (495,5, 27743,3) 4 53,2 (5,5, 515,3) NEG 7 9 387,6 (335,4, 448,0) 8 4 237,7 (194,4, 290,7) 16 3 301,3 (264,7, 342,9) 16 2 10,2 (9,8, 10,7) Teste de níveis de IgG para ligação S1 (U/mL) 1/Prevax POS 1 246,1 (NE, NE) 4 36,9 (0,5, 2848,7) 5 53,9 (2,4, 1222,0) 4 153,0 (12,7, 1844,4) NEG 7 9 0,7 (0,6, 0,8) 8 3 0,7 (0,6, 0,8) 16 2 0,7 (0,7, 0,8) 16 2 0,7 (0,7, 0,8) 2/1 Mês POS 1 45474,1 (NE, NE) 2 23255,3 (106,2, 5,092E6) 3 29080,6 (6983,3, 121100,2) 4 144,4 (9,5, 2189,7) NEG 7 9 6957,6 (6113,5, 7918,3) 8 4 3759,2 (2847,3, 4963,2) 16 3 5066,1 (4308,9, 5956,5) 16 2 0,8 (0,7, 1,0) LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 19 01/Jul/2021 Abreviações: GMC = concentração média geométrica; GMT = título médio geométrico; IgG = imunoglobulina G; LLOQ = limite inferior de quantificação; NAAT = teste de amplificação do ácido nucleico; NE = não estimável; NEG = negativo; NT50 = título neutralizante a 50%; POS = positivo; S1 = subunidade da proteína S1 spike; SARS-CoV-2 = coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave. Nota: Os indivíduos cujo status inicial ao SARS-CoV-2 não pode ser determinado devido à ausência de anticorpos de ligação N ou NAAT na Visita 1 não foram incluídos na análise. a. Cronograma especificado pelo protocolo para a coleta de amostras de sangue. b. Positivo = Anticorpo de ligação N positivo na Visita 1, ou NAAT positivo na Visita 1, ou teve história clínica de COVID-19. Negativo = Anticorpo negativo de ligação N na Visita 1 e NAAT negativo na Visita 1. c. n = Número de indivíduos com resultados de doseamento válidos e determinantes para o doseamento especificado no ponto de dose/hora de amostragem indicado. d. Os GMTs, GMCs e os limites do IC 95% foram calculados pela exponenciação do logaritmo médio dos títulos ou da concentração e as IC correspondentes (com base na distribuição t de Student). Os resultados do doseamento abaixo do LLOQ foram definidos para 0,5 × LLOQ. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação O RNA mensageiro com nucleosídeo modificado em Comirnaty TM está formulado em nanopartículas lipídicas, permitindo que o RNA não replicante entre nas células hospedeiras para permitir a expressão transitória do antígeno S do vírus SARS-CoV-2. O mRNA codifica a proteína S integral ligada à membrana, com duas mutações pontuais na hélice central. A mutação destes dois aminoácidos para a prolina bloqueia a proteína S numa conformação pré-fusão antigenicamente preferida. A vacina induz imunidade celular e produção de anticorpos neutralizantes contra o antígeno spike (S), o que pode contribuir para a proteção contra a COVID-19. Propriedades farmacocinéticas Não aplicável. Dados de segurança pré-clínica Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e toxicidade reprodutiva e para o desenvolvimento. Toxicidade geral Os ratos que receberam Comirnaty TM por via intramuscular (3 doses humanas totais uma vez por semana, gerando níveis relativamente superiores nos ratos devido às diferenças de peso corporal) demonstraram algum edema e eritema no local de injeção e aumento dos leucócitos (incluindo basófilos e eosinófilos) consistente com uma resposta inflamatória, bem como vacuolização dos hepatócitos portais sem evidência de lesão hepática. Todos os efeitos foram reversíveis. Genotoxicidade/Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de genotoxicidade nem de carcinogenicidade. Não se espera que os componentes da vacina (lípidos e mRNA) tenham potencial genotóxico. Toxicidade reprodutiva A toxicidade reprodutiva e para o desenvolvimento foram investigadas em ratos num estudo combinado de fertilidade e de toxicidade para o desenvolvimento em que ratas receberam Comirnaty TM por via intramuscular antes do acasalamento e durante a gestação (tendo recebido 4 doses humanas completas, que geram níveis relativamente superiores nos ratos devido a diferenças de peso corporal, entre o dia 21 antes do acasalamento e o dia 20 de gestação). As respostas de anticorpos neutralizantes do SARS-CoV-2 estiveram presentes em animais maternas desde antes do acasalamento até ao final do estudo, no dia 21 pós-natal, bem como nos fetos e na ninhada. Não houve efeitos relacionados com a vacinação na fertilidade da fêmea, na gravidez, ou no desenvolvimento embrionário-fetal ou no desenvolvimento da ninhada. Não existem dados disponíveis sobre Comirnaty TM quanto à transferência placentária da vacina ou excreção no leite. LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 20 01/Jul/2021 4. CONTRAINDICAÇÕES Comirnaty TM não deve ser administrada a indivíduos com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes da vacina. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Rastreabilidade De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara. Recomendações gerais Hipersensibilidade e anafilaxia Foram notificados eventos de anafilaxia. Assim como com todas as vacinas injetáveis, devem estar imediatamente disponíveis tratamento médico e supervisão na eventualidade de um evento anafilático após a administração da vacina. Recomenda-se uma observação atenta durante, pelo menos, 15 minutos após a vacinação. Não deve administrar- se uma segunda dose da vacina a indivíduos que apresentaram anafilaxia à primeira dose de Comirnaty TM . Reações relacionadas com ansiedade Podem ocorrer reações relacionadas com ansiedade, incluindo reação vasovagal (síncope), hiperventilação, ou reação relacionada com stress, em associação à vacinação como uma resposta psicogênica à injeção da agulha. É importante que sejam tomadas precauções para evitar lesões causadas por desmaio. Comorbidades A vacinação deve ser adiada em indivíduos que apresentem doença febril aguda grave ou infeção aguda. A presença de uma infeção ligeira e/ou febre baixa não deve causar o adiamento da vacinação. Trombocitopenia e distúrbios da coagulação Tal como em outras injeções intramusculares, a vacina deve ser administrada com cautela em indivíduos que estejam recebendo tratamento anticoagulante ou que apresentem trombocitopenia ou qualquer distúrbio da coagulação (tal como hemofilia), uma vez que pode ocorrer hemorragia ou hematoma após uma administração intramuscular nestes indivíduos. Indivíduos imunocomprometidos A eficácia, a segurança e a imunogenicidade da vacina não foram avaliadas em indivíduos imunocomprometidos, incluindo aqueles recebendo tratamento imunossupressor. A eficácia de Comirnaty TM pode ser inferior em indivíduos imunocomprometidos. Duração da proteção Desconhece-se a duração da proteção proporcionada pela vacina, uma vez que esta ainda está sendo determinada por ensaios clínicos em curso. Respostas relacionadas ao estresse do processo de vacinação Alguns indivíduos podem apresentar respostas relacionadas ao estresse associadas ao próprio processo de vacinação. As respostas relacionadas ao estresse são temporárias e se resolvem por conta própria. Eles podem incluir tonturas, desmaios, palpitações, aumento da freqüência cardíaca, alterações na pressão arterial, sensação de falta de ar, sensação de formigamento, suor e/ou ansiedade. Os indivíduos devem ser aconselhados a levar os sintomas à atenção do fornecedor da vacinação para avaliação e devem ser tomadas precauções para evitar ferimentos causados por desmaios. Limitações da eficácia da vacina Tal como em qualquer vacina, é possível que a vacinação com Comirnaty TM não proteja todos os indivíduos que receberem a vacina. É possível que os indivíduos não fiquem totalmente protegidos até 7 dias após a segunda dose da vacina. Excipientes Esta vacina contém menos de 1 mmol de potássio (39 mg) por dose, ou seja, é praticamente ?isenta de potássio?. LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 21 01/Jul/2021 Esta vacina contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente ?isenta de sódio?. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Os efeitos de Comirnaty TM sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis. Contudo, alguns dos efeitos mencionados no item 9. Reações Adversas podem afetar temporariamente a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Fertilidade, gravidez e lactação Gravidez Os dados disponíveis sobre a utilização de Comirnaty TM em mulheres grávidas são limitados. Os estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais, diretos ou indiretos, no que diz respeito à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou desenvolvimento pós-natal (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de segurança pré-clínica). A administração de Comirnaty TM durante a gravidez apenas deve ser considerada se os potenciais benefícios superarem quaisquer potenciais riscos para a mãe e para o feto. Lactação Desconhece-se se Comirnaty TM é excretado no leite humano. Fertilidade Não se sabe se Comirnaty TM tem impacto na fertilidade. Os estudos com animais não indicam efeitos prejudiciais, diretos ou indiretos, no que diz respeito à fertilidade feminina ou toxicidade reprodutiva (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de segurança pré-clínica). Comirnaty TM é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Esta vacina não deve ser usada por mulheres grávidas, ou que estejam amamentando, sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Não foram realizados estudos de interação. A administração concomitante de Comirnaty TM com outras vacinas não foi estudada. Não misture Comirnaty TM com outras vacinas/produtos na mesma seringa. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Conservar no congelador a uma temperatura entre -90 °C e -60 °C. Conservar na embalagem original para proteger da luz. Durante a conservação, minimizar a exposição à luz ambiente e evitar a exposição à luz solar direta e à luz ultravioleta. Os frascos descongelados podem ser manuseados em condições de luz ambiente. Quando estiver pronto para descongelar ou usar a vacina: ? As bandejas com tampas abertas contendo os frascos, ou as bandejas contendo menos de 195 frascos, quando retiradas do compartimento de congelamento (< -60 °C) podem permanecer à temperatura ambiente (< 25 °C) por até 3 minutos para retirada dos frascos ou para a transferência entre ambientes de temperatura ultrabaixa. ? Uma vez retirado da bandeja, o frasco deve ser descongelado para utilização. ? Após exposição à temperatura ambiente, quando as bandejas de frascos retornarem ao compartimento de congelamento, elas devem permanecer no compartimento de congelamento durante, pelo menos, 2 horas antes de serem removidas novamente. Para condições de conservação após descongelamento e diluição do medicamento, vide subitem Prazo de validade. Prazo de validade LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 22 01/Jul/2021 Frasco fechado 6 meses a temperatura entre -90 °C e -60 °C. Alternativamente, os frascos fechados podem ser armazenados e transportados entre -25 °C a -15 °C por um período único de até 2 semanas e podem retornar a -90 °C a -60 °C. Uma vez retirada do congelador, a vacina fechada pode ser armazenada por até 1 mês entre 2 °C e 8 °C. Dentro do prazo de validade de 1 mês a 2 °C a 8 °C, até 12 horas podem ser usadas para o transporte. Antes do uso, a vacina fechada pode ser armazenada por até 2 horas a temperatura até 30 °C. Uma vez descongelada, a vacina não deve ser congelada novamente. Tratamento de variações de temperatura, uma vez removido do congelador Os dados de estabilidade indicam que o frasco fechado é estável por até: ? 24 horas quando armazenado em temperaturas de -3 °C a 2 °C. ? um total de 4 horas quando armazenado em temperaturas de 8 °C a 30 °C; isto inclui as 2 horas a temperatura até 30 °C como detalhado acima. Essas informações têm como objetivo orientar os profissionais de saúde apenas em caso de variação temporária de temperatura. Transferência entre ambientes de temperatura ultrabaixa ? As bandejas de frascos com tampa fechada, contendo 195 frascos, quando removidas do compartimento de congelamento (<-60 °C) podem permanecer em temperatura ambiente (<25 °C) por até 5 minutos para transferência entre ambientes de temperatura ultrabaixa. ? Após exposição à temperatura ambiente, quando as bandejas de frascos retornarem ao compartimento de congelamento, elas devem permanecer no compartimento de congelamento durante, pelo menos, 2 horas antes de serem removidas novamente. Transferência de frascos congelados armazenados entre -25 °C a -15 °C ? As bandejas de frascos com tampa fechada, contendo 195 frascos, quando removidas do compartimento de congelamento (-25 °C a -15 °C) podem permanecer em temperatura de até 25 °C por até 3 minutos. ? As bandejas de frascos com tampa aberta ou bandejas de frascos contendo menos de 195 frascos, removidos do compartimento de congelamento (-25 °C a -15 °C), podem permanecer em temperatura de até 25 °C por até 1 minuto. Uma vez que o frasco é removido da bandeja de frascos, ele deve ser descongelado para uso. Medicamento diluído A estabilidade química e física, incluindo durante o transporte, foi demonstrada durante 6 horas a uma temperatura entre 2 ºC e 30 ºC após diluição em solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%). Do ponto de vista microbiológico, a vacina deve ser utilizada imediatamente. O produto diluído não utilizado no período de 6 horas deverá ser descartado. Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Características físicas e organolépticas: dispersão congelada branca a esbranquiçada. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Posologia Indivíduos com idade igual ou superior a 12 anos Comirnaty TM é administrada por via intramuscular após a diluição como uma série de 2 doses (0,3 mL cada) com um intervalo recomendado de 21 dias (3 semanas), vide item 2. Resultados de Eficácia. LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 23 01/Jul/2021 Não existem dados disponíveis sobre a intercambialidade de Comirnaty TM com outras vacinas contra COVID-19 para completar a série de vacinação. Os indivíduos que tenham recebido uma dose de Comirnaty TM devem receber uma segunda dose de Comirnaty TM para completar a série de vacinação. Os indivíduos podem não estar protegidos até pelo menos 7 dias após a segunda dose da vacina. Para mais informações sobre eficácia, vide item 2. Resultados de Eficácia. População pediátrica A segurança e eficácia de Comirnaty TM em crianças e adolescentes com menos de 12 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Os dados disponíveis são limitados. Idosos Não são necessários ajustes da dose para idosos com idade ?65 anos. Os estudos clínicos de Comirnaty TM incluem participantes com 65 anos de idade ou mais e seus dados contribuem para a avaliação geral de segurança e eficácia. Do número total de indivíduos que receberam Comirnaty TM no Estudo 2 (N = 22.026), 16,5% (n = 3627) foram 65 a 74 anos de idade e 4,2% (n = 925) tinham 75 anos de idade ou mais (vide item 2. Resultados de Eficácia). Modo de administração Comirnaty TM deve ser administrada por via intramuscular após diluição (vide subitem Precauções especiais para descarte e outros manuseios). Após diluição, os frascos de Comirnaty TM contêm seis doses de vacina, de 0,3 mL por dose. Para extrair seis doses de um único frasco, devem ser usadas seringas e/ou agulhas de baixo volume morto. A combinação de seringa de baixo volume morto e agulha deve ter um volume morto não superior a 35 microlitros. Se seringas e agulhas padrão forem usadas, pode não haver volume suficiente para extrair a sexta dose de um mesmo frasco. Independentemente do tipo de seringa e agulha: ? Cada dose deve conter 0,3 mL de vacina. ? Se a quantidade de vacina remanescente no frasco não puder fornecer uma dose completa de 0,3 mL, descarte o frasco e qualquer volume remanescente. ? Não junte o remanescente de vacina de vários frascos. O local de aplicação preferencial é o músculo deltoide do braço. Não injete a vacina por via intravascular, subcutânea ou intradérmica. A vacina não deve ser misturada na mesma seringa com quaisquer outras vacinas ou medicamentos. Para precauções antes da administração da vacina, vide item 5. Advertências e Precauções. Para instruções sobre descongelamento, manuseio e descarte da vacina, vide subitem Precauções especiais para descarte e outros manuseios. Incompatibilidades Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto aqueles indicados para seu preparo. Precauções especiais para descarte e outros manuseios Instruções de manuseio Comirnaty TM deve ser preparada por um profissional de saúde usando técnica asséptica para assegurar a esterilidade da dispersão preparada. LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 24 01/Jul/2021 DESCONGELAMENTO ANTES DA DILUIÇÃO ? O frasco multidose é conservado congelado e deve ser descongelado antes da diluição. Os frascos congelados devem ser transferidos para um ambiente a temperatura entre 2 °C e 8 °C para descongelar; a embalagem de 195 frascos pode levar 3 horas para descongelar. Alternativamente, os frascos congelados também podem ser descongelados durante 30 minutos a temperatura até 30 °C para uso imediato. A vacina fechada pode ser armazenada por até 1 mês entre 2 °C e 8 °C. Dentro do prazo de validade de 1 mês a 2 °C a 8 °C, até 12 horas podem ser utilizadas para o transporte. ? Deixe o frasco descongelado atingir a temperatura ambiente e inverta-o suavemente 10 vezes antes da diluição. Não agite. ? Antes da diluição, a dispersão descongelada pode conter partículas amorfas e opacas de cor branca a esbranquiçada. DILUIÇÃO ? A vacina descongelada deve ser diluída no frasco original com 1,8 mL de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%), utilizando uma agulha de calibre igual ou inferior a 21 gauge e técnicas assépticas. Máximo de 2 horas à temperatura ambiente (até 30 °C) 1.8 mL de solução injetável de cloreto de sódio 0.9% LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 25 01/Jul/2021 ? Iguale a pressão do frasco antes de retirar a agulha do batoque de borracha do frasco, retirando 1,8 mL de ar para dentro da seringa de diluição vazia. ? Inverta suavemente a dispersão diluída 10 vezes. Não agite. ? A vacina diluída deve apresentar-se como uma dispersão esbranquiçada, sem partículas visíveis. Descarte a vacina diluída se observar a presença de partículas ou descoloração. Puxar o êmbolo até 1,8 mL para retirar o ar do frasco Inverter suavemente × 10 LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 26 01/Jul/2021 ? Os frascos diluídos devem ser marcados com a data e hora apropriada. ? Após a diluição conservar entre 2 ºC e 30 ºC e utilizar dentro de 6 horas, incluindo qualquer tempo utilizado para o transporte. ? Não congelar e nem agitar a dispersão diluída. Se for refrigerada, permitir que a dispersão diluída atinja a temperatura ambiente antes de ser utilizada. PREPARAÇÃO DE DOSES INDIVIDUAIS DE 0,3 ML DE COMIRNATY TM ? Após a diluição, o frasco contém 2,25 mL com possibilidade de extração de 6 doses de 0,3 mL. ? Usando técnica asséptica, limpe o batoque do frasco com um algodão antisséptico de uso único. ? Retire 0,3 mL de Comirnaty TM . Seringas e/ou agulhas de baixo volume morto devem ser usadas para extrair 6 doses de um único frasco. A combinação de seringa de baixo volume morto e agulha deve ter um volume morto não superior a 35 microlitros. Se seringas e agulhas padrão forem usadas, pode não haver volume suficiente para extrair a sexta dose de um único frasco. ? Cada dose deve conter 0,3 mL de vacina. ? Se a quantidade de vacina restante no frasco não puder fornecer uma dose completa de 0,3 mL, descarte o frasco e qualquer volume remanescente. ? Descarte qualquer vacina não utilizada no prazo de 6 horas após a diluição. Descarte Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com as exigências locais. 9. REAÇÕES ADVERSAS Resumo do perfil de segurança A segurança de Comirnaty TM foi avaliada em participantes com idade igual ou superior a 12 anos em 2 estudos clínicos conduzido nos Estados Unidos, Europa, Turquia, África do Sul e América do Sul. O Estudo BNT162-01 (Estudo 1) envolveu 60 participantes, de 18 a 55 anos de idade e 36 participantes, de 56 a 85 anos de idade. O Estudo C4591001 (Estudo 2) envolveu aproximadamente 46.000 participantes, com 12 anos de idade ou mais. Registar a data e hora apropriada. Usar no prazo de 6 horas após a diluição. 0.3 mL de vacina diluída LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 27 01/Jul/2021 A segurança de Comirnaty TM foi avaliada em participantes com 12 anos de idade ou mais em 2 estudos clínicos que incluíram 22.875 participantes (composto por 21.744 participantes com 16 anos de idade ou mais e 1.131 adolescentes com 12 a 15 anos de idade) que receberam pelo menos uma dose de Comirnaty TM . O perfil de segurança geral de Comirnaty TM em adolescentes de 12 a 15 anos de idade foi semelhante ao observado em participantes de 16 anos de idade ou mais. Participantes com idade igual ou superior a 16 anos No Estudo 2, um total de 22.026 participantes com idade igual ou superior a 16 anos receberam, pelo menos, 1 dose de Comirnaty TM e um total de 22.021 participantes com idade igual ou superior a 16 anos receberam placebo (incluindo 138 e 145 adolescentes com 16 e 17 anos de idade nos grupos da vacina e de placebo, respetivamente). Um total de 20.519 participantes com idade igual ou superior a 16 anos receberam 2 doses de Comirnaty TM . No momento da análise do Estudo 2, um total de 19.067 participantes (9.531 participantes que receberam Comirnaty TM e 9.536 participantes que receberam placebo) com idade igual ou superior a 16 anos foram avaliados quanto à segurança durante, pelo menos, 2 meses após a segunda dose de Comirnaty TM . Esta análise incluiu 10.727 participantes (5.350 participantes que receberam Comirnaty TM e 5.377 participantes que receberam placebo) com idade entre os 16 e os 55 anos, e 8.340 participantes (4.181 participantes que receberam Comirnaty TM e 4.159 participantes que receberam placebo) com idade igual ou superior a 56 anos. As reações adversas mais frequentes em participantes com idade igual ou superior a 16 anos (em ordem das frequências mais altas para as mais baixas) foram dor no local de injeção (>80%), fadiga (>60%), cefaleias (>50%), mialgia (>40%), calafrios (>30%), artralgia (>20%), pirexia e inchaço no local de injeção (>10%) e geralmente foram de intensidade leve ou moderada e resolveram-se alguns dias após a vacinação. Uma frequência inferior de reatogenicidade foi associada à idade mais avançada. O perfil de segurança em 545 indivíduos que receberam Comirnaty TM , e que eram soropositivos para o vírus SARS-CoV-2 no início do estudo, foi semelhante ao observado na população em geral. O Estudo 2 também incluiu 200 participantes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana estável (HIV) confirmada. O perfil de segurança dos participantes que receberam Comirnaty TM (n = 100) nos indivíduos com infecção estável por HIV foi semelhante ao observado na população em geral. Adolescentes de 12 a 15 anos de idade Em uma análise do Estudo 2, com base em dados até a data de corte de 13 de março de 2021, 2.260 adolescentes (1.131 Comirnaty TM ; 1.129 placebo) tinham de 12 a 15 anos de idade. Destes, 1.308 adolescentes (660 Comirnaty TM e 648 placebo) foram acompanhados por pelo menos 2 meses após a segunda dose de Comirnaty TM . A avaliação de segurança no Estudo 2 está em andamento. As reações adversas mais frequentes em adolescentes de 12 a 15 anos de idade foram dor no local da injeção (>90%), fadiga e cefaleia (>70%), mialgia e calafrios (>40%), artralgia e febre (>20%). Lista tabelada de reações adversas em estudos clínicos e experiência pós-autorização em indivíduos com 12 anos de idade ou mais As reações adversas observadas durante os estudos clínicos estão listadas abaixo de acordo com as seguintes categorias de frequência: Muito comuns (? 1/10), Comuns (? 1/100 a < 1/10), Incomuns (? 1/1 000 a < 1/100), Raros (? 1/10 000 a < 1/1.000), Muito raros (< 1/10.000), Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 28 01/Jul/2021 Tabela 15: Reações adversas em estudos clínicos com Comirnaty TM e experiência pós-autorização em indivíduos com 12 anos de idade ou mais Classe de sistemas de órgãos Muito comuns (? 1/10) Comuns (? 1/100 a < 1/10) Incomuns (? 1/1.000 a < 1/100) Raros (? 1/10.000 a < 1/1.000) Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Linfadenopatia Distúrbios do sistema imunitário Reações de hipersensibilidade (por exemplo, erupção cutânea, prurido, urticária a; c , angioedema a;c ) Anafilaxia c Distúrbios do metabolismo e nutricionais Diminuição de apetite Distúrbios do foro psiquiátrico Insônia Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Letargia Paralisia facial periférica aguda b Distúrbios gastrointestinais Diarreia c Náusea; vômito c Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Hiperidrose; suor noturno Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Artralgia; mialgia Dor nas extremidades d Distúrbios gerais e alterações no local de administração Dor no local de injeção; fadiga; arrepios; pirexia e ; inchaço no local de injeção Rubor no local de injeção Astenia; mal- estar geral; prurido no local de injeção a. A frequência para as categorias urticária e angioedema foi rara. b. Durante o período de acompanhamento de segurança do ensaio clínico até 14 de Novembro de 2020, foi notificada a ocorrência de paralisia facial periférica aguda (ou paralisia) em quatro participantes no grupo da vacina de mRNA contra COVID-19. O início da paralisia facial ocorreu no Dia 37 após a Dose 1 (o participante não recebeu a Dose 2) e nos Dias 3, 9, e 48 após a Dose 2. Não foram notificados casos de paralisia facial periférica aguda (ou paralisia) no grupo de placebo. c. Reações adversas determinadas pós-autorização. d. Relacionado ao braço que recebeu a vacina. e. Observou-se uma maior frequência de pirexia após a segunda dose. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Isto permite um monitoramento contínuo da relação risco-benefício do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas e que incluam o número de lote se disponível. Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 29 01/Jul/2021 desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa. 10. SUPERDOSE Estão disponíveis dados sobre a sobredosagem de 52 participantes incluídos no ensaio clínico que, devido a um erro na diluição, receberam 58 microgramas de Comirnaty TM . Os indivíduos vacinados não apresentaram qualquer aumento na reatogenicidade ou reações adversas. Em caso de sobredosagem, recomenda-se a monitoramento dos sinais vitais e o possível tratamento sintomático. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. LLD_Bra_CDSv4_19May2021_SMPC_31May2021_v1_COMSUI_11_VPS 30 01/Jul/2021 III ? DIZERES LEGAIS MS ? 1.2110.0481 Farmacêutica Responsável: Liliana R. S. Bersan ? CRF-SP nº 19167 Registrado por: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 ? São Paulo ? SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33 Fabricado por: Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH, Donaustraße 99 3400 Klosterneuburg - Áustria Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12, Puurs, 2870 Bélgica mibe GmbH Arzneimittel Münchener Stra?e 15, 06796 Brehna - Alemanha Embalado por: Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12, Puurs, 2870 Bélgica OU Fabricado e Embalado por: Pharmacia & Upjohn Company LLC Kalamazoo ? EUA Importado por: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5 CEP 06696-000 ? Itapevi ? SP VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 07/07/2021. COMSUI_11